其实，咚咚肿瘤科已经说了无数遍：EGFR突变的肺癌病友，不太适合接受PD-1抑制剂治疗。但是，不死心的病友们依然每天都在问这样的2个问题：为什么不推荐？既然不推荐PD-1抑制剂，那么应该怎么办？今天，让萝卜医生，再对这个问题进行一次全面深入的回答。
为什么不推荐用PD-1抑制剂？
1：携带EGFR突变的晚期肺癌，有很多靶向药可以用：已经上市的就有易瑞沙、特罗凯、凯美钠、吉泰瑞（阿法替尼）、泰瑞沙（AZD9291）等，这些靶向药有效率很高（达到甚至超过70%-80%）、副作用也不大、生活治疗改善明显、生存期也有所延长。所以，鼓励首选这些靶向药治疗。
2：携带EGFR突变的晚期肺癌，PD-1抑制剂的有效率偏低：2016年9月CCR杂志上一项回顾性研究发现，EGFR野生型（也就是没有突变的病人），PD-1抗体的有效率为23.3%；而EGFR突变的病人，有效率仅为3.6%。今年的美国临床肿瘤学大会上，Katie教授总结了3项最大型的临床试验的数据，携带EGFR突变的人群，PD-1抗体的疗效和化疗差不多。
3：一部分EGFR突变的病友，使用PD-1抑制剂，可能出现疾病“爆发进展”。这一点，详见：什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！，EGFR耐药后选择PD-1？有效率低，还会爆发进展！
PD-1抑制剂，为何有效率这么低？
EGFR突变的肺癌，为什么会对PD-1抑制剂不敏感？目前的解释只要是两个：
1：携带EGFR突变的晚期肺癌，由于含有这个最重要的驱动基因，肿瘤组织本身的总突变数量可能是偏少的，导致对机体的免疫系统刺激不够——换句话说，由于EGFR基因突变的致癌功能实在是太强大，它一个老大带上少数几个小弟就把肺搞癌症了，其他基因都还是正常的，人体的免疫系统就失去了警惕性。没有EGFR基因突变的肺癌，则不然，这类病人的肺癌是由于好多个（几十上百乃至上千个），功力不那么深厚的坏蛋，“齐心协力”才促成的，这么多“坏分子”，人体的免疫系统发现它们的概率就大大提高了，因此对于这类肺癌，PD-1抗体等免疫治疗的有效率就更高。
2：EGFR基因突变，导致癌组织高表达CD73以及腺苷酸。这一点是最近两三年的新发现。CD73和腺苷酸，是两个会导致免疫抑制的重要分子，本来是机体用来防止过度的免疫反应导致组织发炎坏死的一种自我防御机制。结果，肺癌细胞很聪明，它也学会了这一招：癌细胞通过高分泌腺苷酸，激活了周围的免疫细胞上的腺甘酸受体，尤其是A2AR，导致周围的免疫细胞都被腐化和麻痹了，不能有效地杀伤癌细胞。这个过程和PD-1/PD-L1没啥关系，你用PD-1抗体去治疗，当然没啥大的用处。
有前景的免疫治疗新药：腺苷酸受体抑制剂
既然，腺苷酸及其受体高表达，很可能是导致肺癌细胞逃脱免疫追杀的原因之一；那么，研发腺苷酸受体的抑制剂，就是很有可能的抗癌新药。
CPI-444，就是一个靶向腺苷酶A2a受体的免疫治疗新药，今年的美国临床肿瘤学会议，公布了一项Ib期临床试验的结果：入组了34名对PD-1/PD-L1无效或耐药的肺癌/肾癌患者，接受CPI-444单药治疗，或者接受CPI-444联合PD-L1抗体治疗。结果发现，对PD-1抑制剂治疗无效的26位肺癌患者，疾病控制率是50%，其中单独CPI-444的疾病控制率为36%，联合PD-L1抗体一起使用的控制率是71%。
参考文献：
[1]Gainor
JF, Shaw AT, Sequist LV, et al. EGFR Mutations and ALK Rearrangements
Are Associated with Low Response Rates to PD-1 Pathway Blockade in
Non-Small Cell Lung Cancer: A Retrospective Analysis. Clin Cancer Res.
2016;22(18):4585-93
[2]Young A, Mittal D, Stagg J, Smyth MJ. Targeting cancer-derived adenosine: new therapeutic approaches.
[3]abstract.asco.org/199/AbstView_199_186068.html
